El germen del actual MUSEF fue fundado por el presidente Bautista Saavedra en 1925, con motivo del Primer Centenario de la República; llamado Departamento Científico de Etnografía, era una repartición del Museo Nacional de Bolivia. Sin embargo, es en 1962 que el gobierno de Víctor Paz Estenssoro descentraliza a esta institución con el nombre de Museo de Arte Popular y Artesanía, bajo la dirección de la destacada investigadora Julia Elena Fortún. En este momento el museo, dependiente del Ministerio de Educación, pasa a instalarse en su ubicación actual.

En 1974 el museo es rebautizado como Museo Nacional de Etnografía y Folklore (MUSEF), mediante Resolución Ministerial Nº 208. En 1983, durante el gobierno de Hernán Siles Suazo, pasa a depender del Banco Central de Bolivia, y en 1986 es declarado “Institución Científica, Educativa y Cultural de Interés Nacional” mediante Ley Nº 781. Desde 1995, el MUSEF, junto a otros cinco centros culturales, depende de la Fundación Cultural del Banco Central de Bolivia.

Nacido como institución de investigación y consolidado como un espacio cultural, el MUSEF es un actor destacado en las ciencias antropológicas bolivianas. Su aporte se visibiliza tanto en la conservación, exposición y difusión de patrimonio material y documental, como en la realización, promoción y publicación de investigaciones.